Genterapi

Som et resultat af forskningen har forskere fundet ud af, at en af ​​årsagerne til kræftceller er genetiske forandringer i kroppen. Fejl i DNA forårsager ændringer i gener, hos dem der kontrollerer celledeling.

Udseendet af skade i genomet fører til omdannelsen af ​​normale celler til kræftceller. Et af generne kan blive beskadiget så meget, at det vil forårsage ukontrolleret celledeling, som bidrager til malign degeneration.

Ved senere stadier spredes cellerne, der er adskilt fra tumoren, gennem blod og lymfekanaler gennem hele kroppen, metastasering. På nuværende tidspunkt er der skabt særlige baser, forenet i Atlas of the Cancer Genome, som indeholder oplysninger om mere end 1,2 millioner genmutationer.

Hvordan genterapi virker

På baggrund af forskningsinstitutter i Moskva er der en hurtigt voksende interesse for denne type terapi, som den mest effektive og sikre. Teknikken gør det muligt at operere med kræftceller både inde i kroppen (in vivo) og udenfor det (ex vivo).

In vivo genterapi indebærer indføring af gener i berørte celler. Ex vivo-terapi involverer isolering af celler fra patientens knoglemarv, efterfulgt af indførelsen af ​​et sundt gen i dem, og det resulterende materiale injiceres i immunsystemets tumorvæv eller celler. Denne proces udføres af specielle vektorer, der blev skabt ved hjælp af genteknologi.

Hvordan gener og vira interagerer

Overførslen af ​​genetisk materiale fra en celle til en anden udføres ved hjælp af vira. I de fleste tilfælde anvendes der almindelige typer af bærere - mæslinger og koppevirus, da de har tendens til at levere genetisk materiale ind i vævet. Disse virus ændrer sig således, at de ikke inficerer patienten. Alle negative konsekvenser er rettet mod syge celler uden at påvirke sunde. En vigtig faktor i anvendelsen af ​​denne teknik er dens sikkerhed og fraværet af risiko for ukontrolleret spredning af virusinficeret DNA.

elektroporering

Den populære teknik ved ikke-viral levering involverer eksponering af celleoverfladen af ​​væv gennem elektriske impulser, hvilket resulterer i dannelsen af ​​små porer, gennem hvilke plasmid DNA nemt trænger ind i cellerne. Denne teknik er ideel til behandling af både primære og metastaserede tumorer.

Valget af behandlingsmetoder

På grund af tumorens type og størrelse udvikler sygdomsudviklingsstadiet såvel som patientens individuelle egenskaber en læge en teknik og udvikler en individuel behandlingsregime. I øjeblikket til rådighed til brug er følgende teknikker:

• Prodrug GT, som er introduktionen af ​​specielle gener kaldet "suicidal", i tumorvæv. Som et resultat af sidstnævntes kraftige aktivitet omkommer cellerne uundgåeligt. Ulempen ved denne teknik er den gradvise tilpasning af kræftceller til deres skadelige prodrug.

• Onkolytisk viral GT baseret på brugen af ​​vira, som som følge af genetiske ændringer bliver onkolytiske, der kan påvirke de berørte celler, men ufarlige for sunde væv. Denne teknik har en vigtig fordel i forhold til de andre på grund af muligheden for hurtig spredning af oncolytiske vira gennem hele kroppen gennem blodkarrene. Dette sikrer indtrængen af ​​vira i tumorlæsionen og i fjerne metastaser.

konklusion

Evolutionære tilgange til udvikling af kræftbehandlingsmetoder tyder på, at i dag er traditionel medicin erstattet af personlig medicin. Som følge heraf udvælges et individuelt terapiprogram for hver patient, præget af sikkerhed og høj effektivitet. Et sådant program er genterapi.

- innovative terapimetoder
- muligheder for deltagelse i forsøgsbehandling
- hvordan man får en kvote til fri behandling på onkologicenteret;
- organisatoriske spørgsmål.

Efter konsultation er patienten planlagt til ankomst- og ankomsttid for behandling, behandlingsafdelingen og om muligt udpeget læge.

5 Super Cancer Behandlinger Tilgængelig I dag

Men videnskaben er ikke på plads, og forskere udvikler konstant nye metoder til at håndtere forskellige tumorer. Vi vil fortælle om de mest lovende behandlingsteknologier.

Genterapi

Hvorfor udvikler kræft overhovedet? I normale, sunde celler forekommer mutationer af gener, hvilket får dem til at opdele ukontrollabelt. Hvis kræft opstår på grund af en "nedbrydning" i generne, vil andre gener måske hjælpe med at besejre sygdommen?

Genterapi er allerede effektiv mod leukæmi. Det er det, lægerne fra Children's Hospital of Philadelphia opfandt: indsamle beskyttende celler fra patienter, T-lymfocytter, og tilføj et nyt gen til dem for at bekæmpe sygdommen.

På overfladen af ​​maligne celler har patienter med leukæmi et særligt protein - CD19. Almindelige T-lymfocytter ser ikke ham - det er grunden til, at kræft spredes gennem kroppen.

Men forskere har fundet ud af, hvordan man træner immunitet for at bekæmpe leukæmi. De tilføjede CD19 proteinreceptorgenet til patientens T-lymfocytter. De gjorde dette ved hjælp af neutraliserede retrovirus - sådanne vira kan indsætte deres DNA i humane gener.

Når de genetisk modificerede immunceller vendte tilbage til patienterne, begyndte T-lymfocytter at angribe de maligne celler. Resultatet var slående - 90% af børnene med alvorlig tilbagevendende leukæmi gik på legen.

Russiske forskere udvikler deres egne lægemidler til genterapi. For eksempel indeholder lægemidlerne Anti-oncran-M og Anti-oncran-F to gener: man dræber de ondartede celler, og den anden stimulerer immunsystemet. Hidtil har stofferne kun været undersøgt hos dyr, men de har allerede vist effekt mod hoved- og nakke-, endetarms-, livmoderhals- og brystkirteltumorer.

Genetiske saks

En anden ny behandlingsmetode forbundet med gener er den såkaldte genetiske sakse eller CRISPR / Cas9 genom redigeringsteknologien. I modsætning til genterapi tilføjer CRISPR / Cas9-komplekset ikke nye gener, men skærer skadelige.

CRISPR / Cas9 teknologien blev faktisk opfundet ikke af mennesker, men af ​​bakterier. Takket være hende træner de deres immunitet og bekæmper farlige virus.

DNA fra en bakterie koder for genetisk information om alle de virusser, som det og dets forfædre mødte. Denne information er "syet op" i DNA mellem korte gentagelser, særlige forskere, hvilke forskere kaldte CRISPR. Hvis en bakterie ser et virus, hvis gener er skrevet i dets DNA, ødelægger det det ved hjælp af det specielle protein Cas9.

Og hvordan hjælper det bakterielle immunsystem en person med at bekæmpe kræft?

Forskere har fundet ud af, hvordan man bruger CRISPR / Cas9-komplekset til behandling af mennesker. På samme måde som i bakterier foreslog de at skrive ned data om "skadelige" gener mellem CRISPR-sekvenser, og fjern dem derefter med Cas9.

Kinesiske forskere studerer allerede effektiviteten af ​​CRISPR / Cas9 i kampen mod lungekræft. De planlægger at udføre lignende forsøg til behandling af prostatacancer og blærekræft. Og amerikanske forskere skal teste CRISPR / Cas9 til behandling af patienter med leukæmi, sarkom og melanom.

Proton terapi og cyberknife

Progressive udviklinger inden for strålebehandling er allerede blevet en del af øvelsen.

Klassisk stråleterapi eller strålebehandling ødelægger tumorceller med radioaktiv stråling. Men det har også ulemper - stråling kan skade sunde celler omkring tumoren.

Protonbehandling tillader den mest præcise effekt på tumoren og beskadiger ikke sundt væv.

Protoner er store partikler med en relativt stor masse. På grund af deres masse spredes de ikke i vævene, men når selve tumoren. Aktive partikler accelereres i en speciel enhed, der kaldes proton accelerator. Så stråle strålen er rettet nøjagtigt på tumoren, protonerne angriber kræftcellerne og ødelægger dem.

Protonbehandling kan være effektiv i de kræftformer, der er vanskelige for konventionel behandling - for eksempel i inoperable hjernetumorer.

Ifølge Andrei Kaprin, generaldirektør for Forbundsstatskontoret for Videnskabeligt Forskningscenter, gennemfører instituttet i øjeblikket kliniske undersøgelser af protonbehandling til behandling af lymfom, blærekræft, livmoderhalskræft, spiserørscancer, blødt sarkom og blærekræft.

En anden metode til høj præcisionstrålingsterapi er den såkaldte cyberknife. Denne teknologi giver dig mulighed for at fjerne tumoren uden smerte og uden indsnit, selv på vanskelige steder. En cyberkniv er et radiokirurgisk kompleks, der ved hjælp af et kraftigt computersystem styrer en stråle af stråling med mikroskopisk præcision. På grund af dette bliver tumoren ødelagt, og de omgivende væv forbliver intakte.

Oftest fjerner en cyberkniv hjerne- og rygmarvstumorer såvel som metastaser i forskellige organer.

Målrettet terapi

I modsætning til kemoterapi, som dræber alt, herunder sunde celler, virker målrettet terapi på kræftceller på en bestemt måde. Hvor præcis det afhænger af typen og egenskaberne hos selve tumoren.

Faktisk er målrettet terapi ikke så ny. Det stammer fra omkring et halvt århundrede siden i behandlingen af ​​brystkræft. Forskere har opdaget, at nogle brysttumorer er afhængige af kvindelige kønshormoner - østrogen. Når effekten af ​​østrogen på tumoren begynder den at vokse og udvikle sig mere aktivt. Derefter besluttede forskerne at bruge det antihormonale stof tamoxifen: han sluttede sig til østrogenreceptorer placeret på overfladen af ​​tumoren, og i stedet for at stimulere væksten ødelagde den.

Denne terapi var meget effektiv, og lægerne besluttede at fortsætte forskningen. Sådan hormonmålrettet terapi har vist sig effektiv mod prostatacancer.

Men målrettet terapi er ikke begrænset til hormoner. For eksempel blev der i 2016 i Rusland registreret lægemiddelpembrolizumab - det hæmmer PD-L1-proteinet på overfladen af ​​tumorer. Dette protein bedrager menneskets immunsystem og tillader ikke at bekæmpe kræft. Pembrolizumab "genstarter" immunsystemet, hvilket giver en chance for at besejre melanom i fremskredne stadier og lungekræft.

Fotodynamisk terapi

Dette er en minimalt invasiv metode til behandling af overfladisk cancer i sine tidlige stadier.

Bundlinjen er dette: Et specielt stof injiceres i kroppen - en fotosensibilisator. Dette stof kan indgives både intravenøst ​​og lokalt i tumorområdet. Derefter påvirkes kroppen af ​​speciel lysstråling - det aktiverer fotosensibilisatoren og får det til at ødelægge kræftceller.

Denne behandling er oftest brugt til behandling af hudkræft - denne metode er effektiv og efterlader ikke ar, i modsætning til kirurgi. Fotodynamisk terapi kan også anvendes til overfladiske tumorer på slimhinden, for eksempel i maven eller livmoderhalsen.

"Nu gennemfører vi forskning og søger en sådan fotosensibilisator, som hjælper med at bekæmpe dybere tumorer. Vi har allerede udviklet et lægemiddel - i dyreforsøg har det vist 100% effektivitet i behandlingen af ​​sarkom, carcinom i prostata og tarm, lunge og lever. Nu står vi over for kliniske forsøg på mennesker, "siger Andrei Kaprin.

Genterapi til kræft

Til indtræden af ​​en tumor er der brug for et gennemsnit på ca. 10 ændringer i forskellige gener. Normalt indeholder forskellige tumorer et andet sæt af ændrede gener. Hver tumor har et individuelt genetisk portræt. Imidlertid er nogle gener ofte beskadiget. Disse indbefatter for eksempel p53-genet, der kontrollerer cellecyklussen og er beskadiget i halvdelen af ​​alle humane tumorer og ras onkogen aktiveret i 25% af humane tumorer.

Mange gener er blevet identificeret, hvis ændringer fører til det faktum, at celler af en primær, relativt godartet tumor erhverver funktionerne af ondartede celler i stand til destruktiv vækst og metastase.

Immunsystemet skal i princippet overvåge fremkomsten af ​​transformerede celler og fjerne dem, men forekomsten af ​​tumorer indikerer den lave effektivitet af sådan overvågning. Immunsystemet er normalt rettet mod at genkende "fremmede" materiale, og tumoren har en indre oprindelse, og immunsystemet er "dets eget". Ikke desto mindre giver den stadigt voksende mængde viden om immunsystemet og immunresponset os mulighed for forhåbentlig at skabe ordninger i den nærmeste fremtid, hvor immunsystemet vil kunne genkende og ødelægge en tumor og dermed gøre et stort fremskridt i behandlingen af ​​maligne tumorer.

Moderne muligheder for brug af genterapi til kræft er primært baseret på for det første normaliseringen af ​​det muterede gen og for det andet immunforsvarets træning for at genkende tumoren.

En af metoderne til kræftgenterapi er indførelsen af ​​DNA-konstruktioner, der koder for normalt p53-protein i celler. Dannelsen af ​​et normalt p53-protein i en cancercelle fører til døden af ​​sidstnævnte på grund af apoptose. I en cancercelle er apoptose blokeret på grund af fraværet af normalt p53-protein.

En anden variant af cancergenterapi er indførelsen af ​​en genetisk konstruktion, der tilvejebringer syntesen af ​​antisense-RNA, for eksempel for ras onkogen. Antisense RNA er RNA, der ikke bærer information til proteinsyntese, men det gør en tumorcelle ude af stand til at danne et protein. Det er således i princippet muligt at blokere onkogenet.

Når genterapi af cancer går ind i kroppen med en virus, inficerer den kræftceller, virusgenomet går ind i cellekernen, og den genetiske struktur, der udgør virus begynder at virke ifølge en af ​​de to beskrevne mekanismer. Men denne metode giver desværre ikke 100% infektion af kræftceller.

For at øge effektiviteten af ​​eksponering og reducere antallet af negative virkninger af cancergenerapi er der således behov for målrettet eller målrettet afgivelse af genmaterialet til de ønskede celler eller væv. Intensiv forskning foregår i denne retning.

Den anden tilgang til kræftgenterapi er baseret på aktivering af kroppens immunsystem mod kræfttumor. For at overvinde den fremkomne tolerance og stimulere aktiveringen af ​​immunresponset, må vi bruge enten cytokiner, som stimulerer immunresponset, eller udtrykker et markørmolekyle til immunsystemet på tumoren.

Det er disse tilgange, der implementeres ved hjælp af genindflydelse. Hvis cytokiner indføres systemisk i kroppen, så kan for det første med denne indgivelsesmetode simpelthen ikke nå destinationen, og for det andet har systemisk administration af mange cytokiner næppe forudsigelige negative virkninger. Lokal administration af cytokiner i umiddelbar nærhed af tumorceller har i dette tilfælde en ubestridelig fordel. Det er muligt at fjerne et markørmolekyle af en malign tumor direkte på celleoverfladen kun ved at indføre en genetisk konstruktion i en cancercelle.

Stil et spørgsmål til onkologen

Hvis du har spørgsmål til onkologer, kan du spørge på vores hjemmeside i høringsafsnittet.

Diagnose og behandling af onkologi i israelske medicinske centre detaljeret information

Tilmeld dig Oncology Newsletter og hold dig opdateret med alle begivenheder og nyheder i onkologiens verden.

Cancer Geneterapi

forfatter

redaktør

Hovedsponsor for konkurrencen er det visionære selskab Genotek.
Konkurrencen blev støttet af RVC.

Dette arbejde blev sendt til konkurrencen om populærvidenskabelige artikler "bio / mol / text" -2014 i udnævnelsen "Best Review".

Bioinformatikens nominering er sponsoreret af Institut for Bioinformatik. Sponsor til publikumsprisen var firmaet Helicon. Prisen er også tildelt af Advanced Biotechnology Support Fund.

Døde kløer

Mennesket konfronterede denne mystiske sygdom før vores æra. Forskere forsøgte at forstå og behandle hende i forskellige dele af verden: i oldtidens Egypten - Ebers, i Indien - Sushruta, Grækenland - Hippocrates. Alle dem og mange andre læger kæmpede for en farlig og alvorlig modstander - kræft. Og selv om dette kamp stadig foregår, er det svært at afgøre, om der er chancer for en komplet og endelig sejr. Jo mere vi studerer sygdommen, jo oftere opstår der spørgsmål - er det muligt at helbrede helbredet helt? Hvordan man undgår sygdommen? Er det muligt at gøre behandlingen hurtig, overkommelig og billig?

Takket være Hippokrates og hans observation (det var han, der så tumultens lighed og kræftens tentacles) i gamle medicinske afhandlinger, forekom udtrykket carcinom (cel. Carcinos) eller cancer (Latin. Cancer). I medicinsk praksis klassificeres maligne neoplasmer forskelligt: ​​carcinomer (fra epitelvæv), sarkomer (fra bindevæv, muskelvæv), leukæmi (i blod og knoglemarv), lymfomer (i lymfesystemet) og andre (udviklet i andre celletyper, for eksempel gliom-hjernecancer). Men i hverdagen er udtrykket "cancer" mere populær, hvilket indebærer enhver malign tumor.

Mutationer: dø eller lev for evigt?

Talrige genetiske undersøgelser har afsløret, at forekomsten af ​​kræftceller er resultatet af genetiske ændringer. Fejl ved replikation (kopiering) og reparation (fejlkorrektion) af DNA fører til ændringer i gener, herunder dem, der styrer celledeling. De væsentligste faktorer, der bidrager til genomskader, og senere - erhvervelsen af ​​mutationer - er endogene (angreb af frie radikaler dannet ved metabolisme, kemisk ustabilitet af nogle DNA baser) og eksogene (ioniserende og UV-stråling, kemiske kræftfremkaldende stoffer). Når mutationer er fikseret i genomet, bidrager de til omdannelsen af ​​normale celler til kræftceller. Sådanne mutationer forekommer hovedsageligt i proto-onkogener, som normalt stimulerer celledeling. Som følge heraf kan et permanent "tændt" gen opnås, og mitose (division) stopper ikke, hvilket faktisk betyder malign degeneration. Hvis inaktiverende mutationer forekommer i gener, som normalt hæmmer proliferation (tumor suppressor gener), er kontrollen med division tabt, og cellen bliver "udødelig" (figur 1).

Figur 1. Genetisk model af kræft: tyktarmskræft. Det første trin er tabet eller inaktivering af to alleler af APS genet på det femte kromosom. I tilfælde af familiekræft (kendt adenomatøs polyposis, FAP) er en mutation af APC genet arvet. Tabet af begge alleler fører til dannelsen af ​​godartede adenomer. Efterfølgende mutationer af gener på 12, 17, 18 kromosomer af godartet adenom kan føre til omdannelse til en malign tumor. Kilde: [1].

Udviklingen af ​​visse former for kræft omfatter naturligvis forandringen af ​​de fleste eller endda alle disse gener og kan foregå på forskellige måder. Heraf følger, at hver tumor skal betragtes som en biologisk unik objekt. Til dato er der specielle genetiske informative databaser om kræft, der indeholder data om 1,2 millioner mutationer fra 8207 vævsprøver, der tilhører 20 typer tumorer: Cancer Genome Atlas og Catalog of Somatic Mutations i kræft (COSMIC)) [2].

Resultatet af genernes svigt bliver ukontrolleret celledeling og i efterfølgende stadier - metastase til forskellige organer og dele af kroppen i blodet og lymfekarrene. Dette er en ret kompliceret og aktiv proces, der består af flere trin. Adskilte kræftceller adskilles fra det primære fokus og spredes med blod gennem hele kroppen. Derefter vedhæftes de ved hjælp af særlige receptorer til endotelceller og udtrykker proteinaser, der spalter matrixproteiner og danner porer i kælderen. Efter at have ødelagt den ekstracellulære matrix migrerer kræftcellerne dybt ind i det sunde væv. På grund af autokrin stimulation deles de og danner en knude (1-2 mm i diameter). Med mangel på ernæring dør en del af cellerne i knuden, og sådanne "dvale" mikrometastaser kan forblive i lang tid i organets væv i latent tilstand. Under gunstige betingelser vokser noden, det vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) og fibroblastvækstfaktor (FGFb) -genet aktiveres i celler, og angiogenese (dannelse af blodkar) initieres (figur 2).

Figur 2. Fordeling af metastase. Tegning fra webstedet pharmaceuticalintelligence.com.

Imidlertid er celler bevæbnet med specielle mekanismer, som beskytter mod udvikling af tumorer:

• prægning er en mekanisme af epigenetiske modifikationer, der styrer den normale vækst og den korrekte udvikling af organismen. Eventuelle abnormiteter i methyleringen af ​​visse gener kan bidrage til forekomsten af ​​kræft. I undersøgelser blev det f.eks. Konstateret, at tabet af prægning efter inaktivering af moderallelen af ​​IgF2-genet øger risikoen for udvikling af tyktarmskræft med en faktor 3-5 [3];
• DNA-reparation (f.eks. Single nucleotide excision reparation beskytter DNA mod mutationer forårsaget af kræftfremkaldende stoffer) [4];
• cellecykluscheckpunkter - brug specifikt messengerproteiner, såsom ATM, ATR og RAD17-RFC-komplekset til at søge skade i DNA-molekyler. Signalproteiner aktiverer p53 og inaktiverer cyclinafhængige kinaser, som igen hæmmer cellecyklusen fra G1 til S (G1 / S restriktionspunkt), DNA-replikation i S-fasen og G2-fasen (G2 / M restriktionspunkt) [5];
• programmeret celledød - apoptose og tilhørende regulerende gener har en stor indvirkning på forekomsten af ​​den ondartede fænotype. Nogle onkogene mutationer forstyrrer apoptose, hvilket fører til initiering af carcinogenese og metastase [6];
• immunsystem - aktivering af naturlige dræberceller (NK - naturlige dræberceller), makrofager, neutrofiler, eosinofiler og specifikke T-cytotoksiske celler; syntese af cytokiner og specifikke antistoffer [7].

Traditionelle metoder og deres ulemper

Hvis kroppens forsvarssystemer mislykkedes, og tumoren stadig begyndte at udvikle sig, kan kun lægernes indgreb spare. I lang tid bruger lægerne tre vigtigste "klassiske" terapier:

• kirurgisk (fuldstændig fjernelse af tumoren). Anvendes, når tumoren er lille og godt lokaliseret. Fjern også nogle af vævene, der er i kontakt med en ondartet neoplasma. Metoden gælder ikke i nærvær af metastaser;
• strålingsbestråling af en tumor med radioaktive partikler for at stoppe og forhindre opdeling af kræftceller. Sunde celler er også følsomme for denne stråling og dør ofte;
• kemoterapi - medicin anvendes som hæmmer væksten af ​​hurtigt opdelte celler. Narkotika har en negativ virkning på normale celler.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan ikke altid redde patienten mod kræft. Ofte forbliver individuelle kræftceller i kirurgisk behandling, og tumoren kan give et tilbagefald, mens kemoterapi og strålebehandling forårsager bivirkninger (nedsat immunitet, anæmi, hårtab osv.), Hvilket medfører alvorlige konsekvenser og ofte til patientens død. Ikke desto mindre er traditionelle metoder forbedret hvert år, og der udvikles nye behandlinger, der kan besejre kræft, såsom biologisk terapi, hormonbehandling, stamcelleanvendelse, knoglemarvstransplantation og forskellige understøttende terapier. Genterapi anses for at være den mest lovende, da den er rettet mod grunden til kræft - kompensation for manglende funktion af visse gener.

Genterapi som et perspektiv

Ifølge PubMed vokser interessen for genterapi (GT) af kræftsygdomme hurtigt, og i dag kombinerer GT en række teknikker, der virker på kræftceller både i kroppen (in vivo) og udenfor det (ex vivo) (figur 3).

Figur 3. De to hovedstrategier for genterapi. Ex vivo - det genetiske materiale transporteres af vektorer i celler dyrket i kultur (transduktion), og derefter injiceres transgene celler i recipienten; in vivo - indførelsen af ​​vektoren med det ønskede gen i et specifikt væv eller organ. Billede fra [8].

Genterapi in vivo involverer overførsel af gener - indførelsen af ​​genetiske konstruktioner i kræftceller eller i væv, der omgiver tumoren [9]. Genterapi ex vivo består i at isolere cancerceller fra patienten, indsætte det terapeutiske "sunde" gen i kræftgenomet og indføre de transducerede celler tilbage i patienten. Til sådanne formål anvendes specielle vektorer fremstillet ved gentekniske metoder. Som regel er det vira, der opdager og ødelægger kræftceller, mens de forbliver harmløse for sunde væv i kroppen eller ikke-virale vektorer.

Virale vektorer

Retrovirus, adenovirus, adenoassocierede vira, lentivirus, herpesvirus og andre anvendes som virale vektorer. Disse vira adskiller sig i transduktionseffektivitet, i interaktion med celler (genkendelse og infektion) og DNA. Hovedkriteriet er sikkerheden og manglen på risiko for ukontrolleret spredning af viralt DNA: Hvis generne indsættes på det forkerte sted i det menneskelige genom, kan de skabe skadelige mutationer og initiere udviklingen af ​​en tumor. Det er også vigtigt at tage hensyn til ekspressionsniveauet for overførte gener for at forhindre inflammatoriske eller immunreaktioner i kroppen under hypersyntese af målproteiner (tabel 1).

Ikke-virale vektorer

Ikke-virale vektorer anvendes også til at overføre transgene DNA. Polymerlægemiddeltransportører - nanopartikeltyper - bruges til at levere lægemidler med lav molekylvægt, såsom oligonukleotider, peptider og miRNA'er. På grund af deres lille størrelse absorberes nanopartiklerne af cellerne og kan trænge ind i kapillærerne, hvilket er meget bekvemt for at levere "terapeutiske" molekyler til de mest vanskelige steder i kroppen. Denne teknik bruges ofte til at inhibere tumorangiogenese. Men der er risiko for akkumulering af partikler i andre organer, for eksempel benmargen, som kan føre til uforudsigelige konsekvenser [11]. De mest populære ikke-virale DNA-leveringsmetoder er liposomer og elektroporation.

Syntetiske kationiske liposomer anerkendes for øjeblikket som en lovende metode til levering af funktionelle gener. En positiv ladning på partiklens overflade sikrer fusion med negativt ladede cellemembraner. Kationiske liposomer neutraliserer DNA-kædenes negative ladning, gør dens rumlige struktur mere kompakt og fremmer effektiv kondensering. Plasmid-liposomalkomplekset har en række vigtige fordele: de kan indeholde næsten ubegrænsede genetiske strukturer, der er ingen risiko for replikation eller rekombination og forårsager næsten ikke immunrespons i værtsorganismen. Ulempen ved dette system er den lave varighed af den terapeutiske virkning, og ved gentagen administration kan bivirkninger forekomme [12].

Elektroporation er en populær non-viral DNA-leveringsmetode, der er ret simpel og fremkalder ikke et immunrespons. Ved hjælp af inducerede elektriske impulser dannes porer på celleoverfladen, og plasmid DNA trænger let ind i det intracellulære rum [13]. Genterapi in vivo ved anvendelse af elektroporation har vist sig at være effektiv i en række forsøg på musetumorer. Du kan overføre gener, for eksempel cytokin gener (IL-12) og cytotoksiske gener (TRAIL), som fremmer udviklingen af ​​en bred vifte af terapeutiske strategier. Desuden kan denne tilgang være effektiv til behandling af både metastatisk og primær tumorer [14].

Valg af teknologi

Afhængigt af typen af ​​tumor og dens progression er den mest effektive behandlingsmetode udvalgt for patienten. Hidtil er der udviklet nye lovende teknikker til genterapi mod kræft, herunder onkolytisk viral GT, prodrugterapi (prodrugterapi), immunterapi, GT ved anvendelse af stamceller.

Onkolytisk viral genterapi

Til denne teknik anvendes vira, der ved hjælp af særlige genetiske manipulationer bliver onkolytiske - stop med at multiplicere i raske celler og kun handle på tumorceller. Et godt eksempel på en sådan behandling er ONYX-015, et modificeret adenovirus, der ikke udtrykker E1B-proteinet. I fravær af dette protein kan viruset ikke replikere i celler med det normale p53-gen [15]. To vektorer designet ud fra herpes simplex virus (HSV-1) - G207 og NV1020 - bærer også flere genmutationer for kun at replikere i kræftceller [16]. Den store fordel ved teknikken er, at når der udføres intravenøse injektioner, bæres onkolytiske vira gennem hele kroppen og kan kæmpe med metastaser. De vigtigste problemer, der opstår, når man arbejder med vira, er den mulige risiko for et immunrespons i modtagerens krop, såvel som den ukontrollerede inkorporering af genetiske konstruktioner i genomet af raske celler, og som følge heraf forekomsten af ​​en kræftformet tumor.

Gene-medieret enzymproteinbehandling

Det er baseret på introduktionen i tumorvævet af "suicidale" gener, som et resultat af hvilket kræftcellerne dør. Disse transgene koder for enzymer, der aktiverer intracellulære cytostatika, TNF-receptorer og andre vigtige komponenter til aktivering af apoptose. En suicidal kombination af prodruggener bør ideelt set opfylde følgende krav [17]: kontrolleret genekspression; korrekt transformation af det valgte prodrug til et aktivt anticancermiddel; fuld prodrugaktivering uden yderligere endogene enzymer.

Ulempen ved terapi er, at alle de forsvarlige mekanismer, der er karakteristiske for sunde celler, er til stede i tumorerne, og de tilpasser sig gradvist til de skadelige faktorer og prodrug. Tilpasningsprocessen lettes ved ekspression af cytokiner (autokrin regulering), faktorer for cellecyklusregulering (udvælgelse af de mest vedholdende cancerkloner), MDR-gen (ansvarlig for modtagelighed for visse lægemidler).

immunterapi

Takket være genterapi er immunterapi for nylig begyndt at udvikle sig aktivt - en ny metode til behandling af kræft ved hjælp af kræft vacciner. Metodens hovedstrategi er den aktive immunisering af organismen mod kræftantigener (TAA) ved anvendelse af genoverførsels teknologien [? 18].

Hovedforskellen mellem rekombinante vacciner og andre lægemidler er, at de hjælper patientens immunsystem til at genkende kræftceller og ødelægge dem. I første fase opnås kræftceller fra modtagerens krop (autologe celler) eller fra særlige cellelinier (allogene celler) og dyrkes derefter i et reagensglas. For at disse celler skal kunne genkendes af immunsystemet, introduceres en eller flere gener, der producerer immunostimulerende molekyler (cytokiner) eller proteiner med en forøget mængde antigener. Efter disse modifikationer fortsætter cellerne at blive dyrket, så lyseres de, og den færdige vaccine fremstilles.

Den brede vifte af virale og ikke-virale vektorer til transgene gør det muligt at eksperimentere på forskellige typer af immunceller (for eksempel cytotoksiske T-celler og dendritiske celler) for at inhibere immunrespons og regression af cancerceller. I 1990'erne blev det antydet, at tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) er en kilde til cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) og naturlige killerceller (NK) for kræftceller [19]. Da TIL nemt kan manipuleres ex vivo, blev de de første genetisk modificerede immunceller, der blev brugt til anti-cancer immunterapi [20]. I T-celler, der fjernes fra blodet fra en kræftpatient, ændres generne, som er ansvarlige for ekspressionen af ​​receptorer for cancerantigener. Du kan også tilføje gener til større overlevelse og effektiv indtrængning af modificerede T-celler i tumoren. Ved hjælp af sådanne manipulationer skabes højt aktive "killers" af kræftceller [21].

Da det blev bevist, at de fleste kræftformer har specifikke antigener og er i stand til at inducere deres beskyttelsesmekanismer [22], er det blevet hypotetiseret, at blokering af kræftcellernes immunsystem vil lette tumorafstødning. Derfor anvendes patientens tumorceller eller specielle allogene celler som en kilde til antigener til produktion af fleste cancervacciner. De vigtigste problemer med tumorimmunterapi er sandsynligheden for autoimmune reaktioner i patientens krop, fraværet af et antitumorrespons, immunostimuleringen af ​​tumorvækst og andre.

Stamceller

Et kraftigt genterapi-værktøj er anvendelsen af ​​stamceller som vektorer til overførsel af terapeutiske midler - immunstimulerende cytokiner, "suicidale" gener, nanopartikler og antiangiogene proteiner [23]. Stamceller (SC) ud over evnen til selvfornyelse og differentiering har en stor fordel i forhold til andre transportsystemer (nanopolymerer, vira): prodrugaktivering sker direkte i tumorvæv, hvorved systemisk toksicitet undgås (ekspression af transgen fremmer destruktion af kun kræftceller). En yderligere positiv kvalitet er den "privilegerede" tilstand af autologe SC - brugte egne celler garanterer 100% kompatibilitet og øger sikkerhedsniveauet i proceduren [24]. Men stadig afhænger effektiviteten af ​​terapi på den korrekte ex vivo overførsel af det modificerede gen til SC og den efterfølgende overførsel af transducerede celler ind i patientens krop. Desuden er det nødvendigt at undersøge alle mulige måder at transformere SC i kræftceller og udvikle sikkerhedsforanstaltninger for at forhindre kræftfremkaldende transformation af SC.

konklusion

Sammenfattende er det sikkert at sige, at æra med personlig medicin kommer, når en bestemt effektiv terapi udvælges til behandling af hver kræftpatient. Der udvikles individuelle behandlingsprogrammer, der sørger for rettidig og passende pleje og fører til en signifikant forbedring af patientens tilstand. Evolutionære tilgange til personlig onkologi, såsom genomisk analyse, produktion af målrettede stoffer, kræftgenterapi og molekylær diagnostik ved brug af biomarkører, bærer allerede frugt [17].

En særlig lovende metode til behandling af kræft er genterapi. I øjeblikket gennemføres kliniske forsøg aktivt, hvilket ofte bekræfter HT-effektiviteten i tilfælde, hvor standard anticancerbehandling - kirurgi, strålebehandling og kemoterapi - ikke hjælper. Udviklingen af ​​innovative HT-metoder (immunterapi, onkolytisk viroterapi, "suicidal" terapi osv.) Vil være i stand til at løse problemet med høj dødelighed fra kræft, og måske i fremtiden vil diagnosen "kræft" ikke lyde som en sætning.

Kræft: Find ud af, forebygge og fjerne sygdommen.

Cancer Genbehandling: Fordele og ulemper

Kræft genterapi er en innovativ metode til kræftbehandling, som er på et eksperimentelt stadium. Essensen af ​​metoden består i indførelsen i organismen af ​​et onkologisk modificeret genetisk materiale, der forårsager inhibering af malign vækst eller død af cancerceller. Til levering af gener i tumorvæv er der brug for en særlig bærer (vektor). I denne egenskab bruger genetik vira. Virale partikler før deres anvendelse ændres, hvilket gør dem sikre for mennesker.

Ledende klinikker i udlandet

Eksperimentel bekræftelse af genterapiens effektivitet

Genterapi er i øjeblikket i fase med aktive forsøg. Nylige undersøgelser foretaget af spanske forskere har vist positive resultater af genetisk terapi for lungekræft.

Under eksperimentelle betingelser opnåede genetikken en fuldstændig helbredelse af 37% forsøgsdyr (mus) under den første introduktion af viruset. Re-introduktion af biologisk materiale fremkaldte genoprettelsen af ​​87% mus.

Biologiske eksperimenter blev rettet mod Myc-genet, som er ansvarlig for celledelingsprocesser. Anomaløst arbejde af dette genom ledsages af ukontrolleret og kaotisk reproduktion af kræftceller. Vanskelighederne ved denne behandling er relateret til den kendsgerning, at eliminering af vitaliteten af ​​alle musens i kroppen er farlig for livet. For at opnå en terapeutisk effekt havde forskerne behov for at slukke kun atypiske gener i en kræft.

I løbet af undersøgelsen klonede genetikere en modificeret kopi af Mousse-genet, som blev introduceret i området for ondartet vækst. Under oral indgivelse af et specielt lægemiddel, som aktiverede muterede genotyper, forekom en engangstop af musgenet kun i cancerceller.

Som et resultat heraf sagde forskerne, at de eksperimentelle data tillader os at flytte til scenen med at udvikle et farmakologisk lægemiddel- og humanstudium.

Nuværende tendenser inden for kræftgenterapi

Kræft genterapi har flere nøgleområder. En gruppe af genetikere har fokuseret på at udvikle måder til at øge immuncellernes aktivitet i kroppen inden for påvisning af kræftceller og deres ødelæggelse. En anden retning for genbehandling er at studere virkningerne af modificerede genomer på maligne celler. En lovende måde for en sådan terapi er også diagnosen en kræftmutation på det genetiske niveau, hvilket giver mulighed for i fremtiden at erstatte den berørte del af DNA med en fuld.

Et stort antal videnskabelige eksperimenter omfatter undersøgelsen af ​​måder at øge immunsystemets specifikke aktivitet i kampen mod tumorprocesser. Denne tilgang gør det muligt at opdage mekanismerne for onkologi-angreb fra celler i kredsløbssystemet. Israels videnskabsmænd har for nylig annonceret en metode til aktivering af leukocytter, hvilket også er i den prækliniske eksperimentfase.

Forskere rundt om i verden udvikler for øjeblikket succesfuldt genetiske lægemidler, der fremmer selvdestruktion af en muteret celle.

Udvikling af gentumorvacciner

Genterapi af tumorer er kompliceret af det forhold, at kroppens immunsystem ikke underligt reagerer på dannelsen af ​​kræftvæv. Samtidig forårsager indførelsen af ​​bakterielle og virale partikler aktiveringen af ​​T-lymfocytter, som udskiller cytotoksin for at ødelægge antigener.

Mange moderne onkologiske undersøgelser fortsætter i området for at stimulere leukocytter til at detektere en tumor. I denne retning foreslog genetiske ingeniører at syntetisere individuelle kræftvacciner. Essensen af ​​metoden ligger i fjernelsen af ​​patientens genetiske materiale fra en malign neoplasma og indførelsen af ​​mærkede proteiner i den. Endvidere udsættes disse kræftpartikler for ioniserende stråling og inaktivering. Efter indførelsen af ​​et sådant lægemiddel tilbage i kroppen af ​​en kræftpatient aktiveres immunsystemet under påvirkning af et mærket protein. En stigning i leukocyternes specifikke aktivitet, ifølge opfindelsen af ​​genetikere, bør stimulere neutralisering og forebyggelse af kræft og dannelse af tumorer af denne art.

Klinisk sag: For første gang godkendt genterapi til behandling af kræft

Genterapimarkedet har alle chancer for at blive det hurtigst voksende marked i verden i de næste 10 år. De udsigter, som genetiske manipulationer åbner op, motiverer Big Pharma-repræsentanterne ikke kun til at udføre deres egen forskning, men også aktivt at købe de mest lovende virksomheder.

Pharmaceutical Novartis kan tilsyneladende indlede den omfattende introduktion af genterapi til verdens kliniske praksis: Food and Drug Administration (FDA) godkendte brugen af ​​genterapi til patienter i alderen 3-25 år lider af akut lymfoblastisk leukæmi.

Behandling hjælper med at opnå remission, og i nogle tilfælde endda besejre sygdommen. Medierne har med rette kaldt denne begivenhed en "ny æra af medicin" - menneskeheden gennem genetisk manipulation håndterer gradvist tidligere uhelbredelige sygdomme.

Husk hvad førte til begyndelsen af ​​den "nye æra" og se, hvor et af de mest lovende markeder er på vej.

Hvordan det hele begyndte

For cirka 15 år siden formåede forskerne at "læse" genomet og endelig få adgang til "kildekoden" af den menneskelige krop, der lagrer alle de nødvendige data om det, og vigtigst af alt - kontrollerer dets liv og død. Det tog nogle få år at forstå den opnåede viden og gradvist begynde at omsætte den til praktisk anvendelse: først til diagnostisk og derefter til klinisk praksis.

I løbet af de sidste 100 år har videnskaben lært ganske godt - takket være vacciner og antibiotika - at bekæmpe patogener af forskellige sygdomme, såsom vira og bakterier, men de lidelser, der er forårsaget af mutationer i generne, har længe været betragtet som uhelbredelige. Afkodningen af ​​mere end 3 milliarder par nukleotider har derfor åbnet op for ubegrænsede udsigter for udviklingen af ​​fremtidens medicin - primært forebyggende genetisk terapi og ideelt set helt personlig medicin.

Markedseksperter forudser hurtig vækst på disse områder: Cancergenterapimarkedet forventes at blive 4 milliarder dollar i 2024, genterapimarkedet som helhed er på 11 milliarder dollar i 2025, og prognoserne for alle personlige lægemidler er endnu mere optimistiske: fra 149 milliarder dollar i 2020 til 2 dollar, 5 billioner i 2022.

De første frugter af afkodningen af ​​det menneskelige genom var forbedringen af ​​diagnosen medfødte sygdomme eller deres disposition (mange vil huske tilfælde af BRCA1 genet og Angelina Jolie). På den baggrund begyndte markedet for såkaldt "forbrugergenetik" at udvikle sig hurtigt - det forventes, at det i 2020 vil vokse til 12 mia. USD.

Genetiske test giver patienten mulighed for at analysere og finde "dårlige gener" i sin krop, eller omvendt glæde sig over deres fravær. I starten blev en temmelig dyr fornøjelse ($ 999-2500) mere overkommelig, da omkostningerne til sekventering faldt. Eksempelvis er prisen på en omfattende undersøgelse, der tilbydes i dag af en af ​​verdensmarkedet ledere, 23andMe, 199 $. I Rusland er priserne lidt højere: fra 20.000 til 30.000 rubler.

Derudover virkeligheden bliver en målrettet terapi, hvilket er særligt vigtigt, ikke kun for arvelige sygdomme, men også for kardiovaskulære sygdomme og infektionssygdomme og cancer - den førende dødsårsag på verdensplan. Genetiske manipulationer gør det muligt for patienten at komme ind i "gode" gener for at kompensere for problemerne som følge af de "dårlige" geners skødesløse arbejde - for eksempel som i hæmofili, og i fremtiden vil de tillade at "reparere" eller helt fjerne skadelige gener - for eksempel dem der forårsager Huntingtons neurodegenerative sygdom. Indtil videre har genterapi et meget beskedent sted på det farmaceutiske marked, men dets andel vil nødvendigvis vokse støt.

Selvfølgelig stadig mange problemer, der skal løses: det er en høj risiko for immunreaktioner, de høje udgifter til behandling og måske endda etiske spørgsmål i forbindelse med indførelsen af ​​ændringer i den menneskelige krop på det genetiske niveau. Imidlertid er sådanne manipulationer en chance for patienter, hvis sygdomme enten er fundet uhelbredelige eller ikke egnet til effektiv terapi ved hjælp af eksisterende lægemidler, samt nye våben i kampen mod aldring, hvilket giver menneskeheden håb om en sund levetid på et helt andet niveau og markedet for nye mere lovende veje til udvikling.

Første sejre

Udviklingen af ​​Novartis-specialister nævnt i begyndelsen er et ægte gennembrud af nyere tid. Den første virksomhed på markedet har vist en effektiv behandling af en form for akut lymfatisk leukæmi - B-celle-type, der er ved at udvikle i barndommen og ungdommen, den mest almindelige form for kræft.

Grundlaget for den skabte terapi er teknologien af ​​kimære antigenreceptorer CAR-T (kimær antigenreceptor, CAR). Transgene T limoftsity, "udstyret med" disse receptorer er i stand til at genkende maligne celler og derefter destruere - dette hjælper dem designet specielt receptor, "coachet" på cancercellerne af patienten. Det er han, der forårsager T-mangel i aktion ved kontakt med den ønskede celle. Således giver CAR-T terapi os mulighed for at bruge den effektive anti-cancer-mekanisme, der allerede findes hos os alle - immunsystemet - til bekæmpelse af kræftprocesser.

Kliniske forsøg viste imponerende resultater: 83% af patienterne, som ikke blev hjulpet af kemoterapi, kunne opnå delvis eller fuldstændig remission tre måneder efter starten af ​​behandlingen med CAR-T-behandling. Et år senere levede 79% af patienterne. Tidligere havde kun 16% til 30% af patienterne med denne form for kræft en chance for frelse.

Omkostningerne ved den første genterapi i USA er næsten $ 475.000. FDA-godkendelsen er af stor betydning, ikke kun for Novartis, men også for andre virksomheder, der opererer inden for samme område, for eksempel Kite Pharma Inc., Juno Therapeutics Inc. og Bluebird Bio Inc., der udvikler stoffer. med et lignende handlingsprincip. Eksperter påpeger, at FDA godkendelse næsten altid betyder en tilstrømning af investeringer: Dette vil naturligvis medføre forbedrede behandlingsmetoder og reducere deres omkostninger, hvilket gør sejren over kræft mere og mere reel.

Allerede før Novartis succes blev der opnået imponerende gennembrud i "krigen" mod gener inden for arvelige sygdomme.

For få år siden blev fremkomsten af ​​Glybera, verdens dyreste genterapi-værktøj mod den yderst sjældne mangel på lipoproteinlipase, som forårsager dødsfald på grund af tilstopning af blodkar, blevet en reel begivenhed på det farmaceutiske marked. Men sjældenhed af denne sygdom, kombineret med de høje udgifter til behandling ($ 1 million) ført til, at fabrikanten har nægtet at forny sin registreringsattest, - kun én patient har passeret et behandlingsforløb med 2012; Heldigvis lykkedes det. Og på trods af at fra et kommercielt synspunkt, Glybera mislykkedes, blev det første slag mod genetiske sygdomme behandlet.

Hæmofili lider nederlag. Ikke så længe siden rapporterede amerikanske forskere om resultaterne af test af det nye lægemiddel SPK-FIX til behandling af hæmofili af B-type - de er blevet mest succesfulde i hele historien om kampen mod denne sygdom. Dette var resultatet af partnerskabet mellem Pfizer og Spark Therapeutics, som startede i 2014, da den farmaceutiske kæmpe begyndte at udvide sin tilstedeværelse på markedet for genterapi. Selvfølgelig kræver klinisk brug mere omfattende forskning, men det er usandsynligt, at der vil opstå forhindringer, især fordi Pfizer har til hensigt aktivt at forfølge sin ekspansion.

I maj i år annoncerede virksomheden starten på samarbejde med Sangamo Therapeutics, hvis mål er at skabe genterapi for A-type hæmofili. Til dette formål vil Pfizer bruge over 500 millioner dollars. Det farmaceutiske selskab vil på forhånd betale 70 millioner dollars til Sangamo og er klar til at investere yderligere 300 millioner dollars i forskning, kommercialisering og produktion af narkotika Sangamo SB-525 samt 175 millioner dollars i udvikling af anden hæmofili A-lægemidler..

Et år tidligere købte Pfizer Bamboo Therapeutics startup for $ 700 mio., Der specialiserede sig i at skabe genterapi for sygdomme forbundet med beskadigelse af det neuromuskulære centralnervesystem - herunder Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Det diagnosticeres hovedsageligt hos drenge i alderen 3-5 år: i første omgang manifesterer sig sig i forhindrede bevægelser, med 10 år kan patienten ikke længere gå, og ved 20-22 år dør han.

Synderen er en mutation af dystrofingenet, som er på X-kromosomet. I den "pre-genomiske" æra kan terapi kun lidt lindre patientens lidelse, men genterapi åbner nye udsigter for folk, der lider af denne medfødte sygdom til et fuldt og sundt liv.

Måske er hovedangrebet på DMD og andre arvelige sygdomme ved at forberede sig på at påføre CRISPR / Cas9, som allerede har hjulpet fuldstændigt at befri musen af ​​denne sygdom.

Molecular Scissors

CRISPR / Cas9 teknologi er blevet talt om i nogle år nu - dette billige, praktiske og effektive redskab til DNA-redigering har alle muligheder for at blive bredt indført i klinisk praksis. Potentielt kan det hjælpe med at bekæmpe næsten enhver sygdom fra arvelige til dem, der stadig forbliver uhelbredelige (kræft, hiv, Alzheimers sygdom). Groft set kan molekylære saks udskære dårlige gener eller erstatte dem med nødvendige.

Sådan anvendte CRISPR / Cas9 mod Duchenne muskeldystrofi, et team fra University of Washington: et særligt RNA-molekyle pegede på proteinsaxen Cas9, hvilken del af genet de skulle justeres og hvordan de gjorde. Målet med specialisterne var den 53. ekson (proteinkodende region af genet) fra 79 exoner af DMD genet, der bærer den såkaldte nonsensmutation. Når en sådan mutation i genet danner en del af sekvensen, som for tidligt stopper proteinsyntese. Denne ekson er placeret i "udbrud af mutationer" - den del af genet, hvor det største antal defekter (ca. 60%) forekommer, hvilket fører til udviklingen af ​​Duchennes sygdom.

En anden CRISPR-sejr blev kendt i midten af ​​august - "saks" blev brugt til at rette op på "genetiske fejl", der førte til udviklingen af ​​Huntingtons sygdom og amyotrofisk lateralsklerose (det skulle tiltrække offentlighedens opmærksomhed for sidstnævnte for nogle år siden på internettet brusebad med isvand).

Også værd at bemærke er den succesfulde brug af CRISPR til redigering af humane embryoner - i begyndelsen af ​​august offentliggjorde Mitalipovs grupper fra University of Oregon og Belmonte fra Salk Institute en artikel, der beskrev processen med at korrigere en genetisk mutation i menneskelige embryoner.

Løftet om CRISPR / Cas9 blev hurtigt bemærket af investorer: selv Bill Gates investeret i en af ​​CRISPR startups. Vi taler om firmaet Editas Medicine, der hævede $ 120 millioner og i februar 2016 indgik succesfuldt i børsintroduktionen og solgte aktier for $ 94 millioner. Dens konkurrenter er også ret succesfulde: I maj øgede starten af ​​Intellia Therapeutics over 100 millioner dollars i IPO og CRISPR Therapeutics modtaget 56 millioner dollars. Kapitaliseringen af ​​hver virksomhed overstiger 500 millioner dollars og vil tilsyneladende kun vokse.

Ikke underligt CRISPR inspirerer fagfolk over hele verden. Den berømte Harvard genetiker George Church (George Church) for eksempel planlægger at genskabe en mammut med sin hjælp, samt at komme tæt på at løse kroppens aldringsproces. Ifølge forskeren vil genetiske manipulationer tillade at knække det aldrende program, der er indlejret i vores gener, og endelig gøre virkelighed, den evige drøm om menneskeheden af ​​evig ungdom.

Gen vs ungdom

Kirken er ikke alene i hans hensigt om at besejre aldring. Gertologer verden over er overbeviste om behovet for en sådan kamp. Aldring ses som den egentlige årsag til sygdommen processen og vozrastozavisimyh sygdomme, herunder, ud over kræft og hjerte-kar-sygdom, og alligevel, for eksempel Alzheimers sygdom - en uhelbredelig epidemi i dag den nærmeste fremtid. Sejren over aldring er følgende, og et stadigt virkeligt skridt i udviklingen af ​​genterapi.

De fleste eksperter forklarer denne proces ved gradvis forringelse af kroppen, ophobning med alderen af ​​forskellige "breakdowns" på grund af dens ufuldkommenheder. Dybest set er kampen på denne "front" symptomatisk - eksperter forsøger at fjerne visse tegn på aldring.

For eksempel forsøgte Maria Blasco fra det spanske National Cancer Research Center (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO) at "forynge" mus ved at "afslutte" korte telomerer (sektioner i enderne af kromosomer). Hun formåede at forlænge både forventet levetid og maksimum og i to grupper på én gang ("voksne" og "gamle"): En modtaget injektion af telomerasegenet (TERT, TERT-terapi) i en alder af 420 dage (stigning i medianoverlevelsen med 24% og en stigning på 13% i den maksimale levetid) og den anden i en alder af 720 dage (en stigning i medianoverlevelsesraten med 20% og en stigning i den maksimale levetid med 13%).

Det er rigtigt, at dette endnu ikke er vokset til mere omfattende kliniske undersøgelser - investorer tvivler på denne kommercielle succes. Dette stoppede dog ikke den amerikanske Elizabeth Perrish, administrerende direktør for det bioteknologiske firma BioViva, der besluttede at prøve telomerasebehandling på sig selv uden at vente på, at de nødvendige tests var afsluttet. I Colombia fik hun to genterapier: HTERT-telomerasegenet og follistatin-FS-genet (designet til at hæmme myostatin og forhindre muskelabsorption med alder). Det er for tidligt at tale om resultaterne af dette dristige eksperiment, men han har endnu ikke fået tillid til markedet, investorerne har været meget skeptiske over det.

Dette fremgår af fejlene hos Michael Fossel, professor i klinisk medicin ved University of Michigan og administrerende direktør for Telocyte, som uden held forsøger at tiltrække investeringer for at teste den samme "telomerase-tilgang" til behandling af Alzheimers sygdom. Han var en af ​​de første til at tale om, at måske ikke beta-amyloid eller tau-protein, men aldring er årsagen til sygdommen.

Historien om kampen mod Alzheimers sygdom taler for denne antagelse. Pharma-giganter lider igen og igen nederlag, og i perioden fra 2002 til 2012 blev kun en af ​​244 kandidater til Alzheimers sygdomsmedicin godkendt af FDA og tilføjet til rækken af ​​acetylcholinesterasehæmmere - sikkert men ineffektivt.

CRISPR kunne nok hjælpe her. Faktum er, at en kopi af E4 allelen af ​​apolipoprotein E genet øger risikoen for at udvikle sygdommen med 3-4 gange og to - ved 8-12! Måske vil genetiske manipulationer hjælpe med at levere E2-allelen til kroppen, eller endda erstatte en af ​​sine kopier med E4-allelen, da tilstedeværelsen af ​​E2 reducerer risikoen for Alzheimers sammenlignet med vildtype E3-allelen. Det er sandt, at Alzheimers sygdom truer dem, der ikke har nogen genetiske forudsætninger for dette, så sådan er en sådan tilgang for øjeblikket ikke populær.

Hacking program

Mange eksperter anser ældning ikke som et sæt tilfældige brudstykker, men som et program krypteret i DNA. Ud over den allerede nævnte George Kirke (George Church) følger akademikeren for det russiske videnskabsakademi Vladimir Skulachev og lederen af ​​Gero-firmaet Peter Fedichev denne tilgang.

Dette program begynder at virke fra øjeblikket af puberteten og langsomt, men ubønhørligt fører til døden. Og dette er en ret reguleret proces. Hver art har en klar tidsgrænse, som frigives til den. For eksempel i en mus er det i gennemsnit 2,5 år, hos mennesker er det cirka 80 år. Samtidig er der andre gnavere, der lever til tider eller endda en størrelsesorden længere end mus - for eksempel egern eller den berømte nøgne gravemaskine.

Hovedspørgsmålet er, om aldring kan slukkes eller i det mindste sænkes. Måske er svaret på dette spørgsmål vil hjælpe revolutionerende teknologi, vende cellulære udvikling tilbage, som blev åbnet af Shinya Yamanaka, professor, Institut for Advanced Medical Sciences, Kyoto University fandt han, at induktion af co-ekspression af fire transkriptionsfaktorer (Oct4, Sox2, KLF4 og c-myc, og alle sammen, OSKM eller Yamanaki faktorer, der er tæt relateret til de vigtigste stadier af en celle livscyklus, skifter somatiske celler tilbage i pluripotente celler. For denne virkelig revolutionerende opdagelse i 2012 modtog Yamanaka Nobelprisen.

Ved hjælp af Yamanaki-gennembrudet forsøgte en gruppe forskere fra Salk-instituttet under ledelse af Juan Carlos Izpisua Belmonte at anvende denne naturlige mekanisme for nulstilling af biologiske ure for at forlænge livet hos voksne dyr. Og jeg var ikke forkert. Med hjælp fra Yamanaka faktorer var de i stand til at bekræfte hypotesen om en mulig tilbagerulning "epigenetiske timer", det vil sige, celle foryngelse, og øge den gennemsnitlige levealder Hurtigt aldring i mus med 33% -50% i forhold til forskellige kontrolgrupper.

Mus behandlet med observerede fald i de kritiske aldring markører og markører p16INK4a aldrende celler og beta-galactosidase markør og dobbeltstrengede DNA-brud gamma-H2AX, og metalloproteinaser, og IL-6, og så videre. Desuden faldt mitokondrielle reaktive oxygenarter i mus, og telomerer blev forlænget. Forlængelsen af ​​telomerer blev uafhængigt bekræftet af den allerede nævnte gruppe Maria Blasco - hun deltog også i studiet af Yamanaki-faktorerne og offentliggjorde hendes resultater i januar 2017.

Faktisk kan alle stykker af anti-aging puslespillet, efterfulgt af mange eksisterende terapier (senolithics, telomerase osv.), Sættes sammen ved hjælp af kun genetisk manipulation - som det burde være når programmeret til aldring.

Denne opdagelse gik ikke ubemærket, herunder lovende markedsaktører. For eksempel besøgte han umiddelbart i december 2016 umiddelbart efter offentliggørelsen af ​​Belmonte, Nedaniel David, lederen af ​​den berømte opstart Unity Biotechnology, der udviklede værktøjer til bekæmpelse af aterosklerose og på lang sigt andre aldersrelaterede sygdomme ved hjælp af ødelæggelsen af ​​senescente. eller aftagne celler. For ikke så længe siden modtog virksomheden 116 millioner dollars fra investorer som Peter Thiel og Jeff Bezos. Og i marts 2017 diskuterede David og Belmonte potentielle næste skridt. Så det er helt muligt, at de californiske investorer snart vil se kommercielt potentiale i Belmonte-gennembrudet.

udsigter

Genterapi, trods den relative ungdom, har allerede bevist sin effektivitet i kampen mod genetiske defekter. Behandling af tidligere uovervindelige sygdomme er måske kun et spørgsmål om tid, og kampen mod aldring og dermed en radikal forlængelse af livet er det næste logiske trin, som i lyset af Belmonte-gruppens resultater virker ret reel. Så virksomheder, der arbejder i denne retning kan være et meget værdifuldt aktiv for investorer.

Desværre har ingen været i stand til at tilbyde effektive strategier til opnåelse af en betydelig - mindst 15% - forlængelse af menneskelivet. Sulten levede ikke op til forventningerne, og så elsket af gerontologer metformin og rapamycin (hos mus eller hunde), som de andre "geroprotektorer", viste sig ikke at være meget effektive.

Derfor, hvis der i den nærmeste fremtid ikke er nogen kardinal forandring i søgen efter en radikal forlængelse af livet, vil vores slægtninge simpelthen ikke leve i det øjeblik, hvor ældningens mekanismer vil blive opløst, og videnskaben vil endelig kunne stoppe det. Måske genterapi og især den vej, der foreslås af Belmonte, vil være et sådant vendepunkt. Men for at det skal ske i de næste 20 år og ikke 50, har mange mennesker brug for at skynde sig - både forskere, investorer og politikere. Og samfundets opgave er at skynde dem.